Бившата №1 в света Серина Уилямс стартира на Western & Southern Ope срещу Алисън Ван Уйтванк или квалификантка. По-сериозни проблеми се очаква третата в схемата да има на 1/4-финалите, където може да се изправи срещу осмата в схемата Йохана Конта. Британката спечели последната им среща с Сан Хосе през 2018-а, давайки на американката едва един гейм – 6-1, 6-0.
Конта се завърна в игра след пандемията на турнира в Лексингтън, където бе спряна от чешката звезда Мари Бузкова, а сега на старта я очаква Катерина Синякова или квалификантка. По-голямата сестра на Серина – Винъс, участваща с „уайлд кард“ ще има нелеката задача в откриващия си мач срещу Даяна Ястремска.
В долната половина на схемата е и шампионката от Australian Open 2020 – София Кенин, която ще започне срещу победителката от мача между Ализе Корне и Катрин Макнали. Водачката в схемата Каролина Плишкова ще се изправи в първия си мач в Ню Йорк срещу Вероника Кудерметова или Айла Томлянович.
Жребият не бе така благосклонен към двукратната шампионка от US Open Ким Клайстерс, която участва с „уайлд кард“. Още в първия си мач белгийката ще бъде тествана от намиращата се в отлична форма Дженифър Брейди.
Клайстерс направи официалното си повторно завръщане в тура по-рано тази година в Дубай, където изигра само един мач, отпадайки от бившата №1 в света Гарбине Мугуруса – 2-6, 6-7(6). Шампионката от US Open 2018 Наоми Осака стартира срещу Каролина Мухова или тенисистка,преминала през пресявките.